AlphaFold 3、ESM3、ProGen2 对比：蛋白质设计模型怎么选
蛋白质设计是五种任务：AlphaFold 3 预测结构，ESM3、ProGen2 生成序列，DynamicMPNN 逆折叠，Feynman-Kac 引导扩散设计器。它们的数字互不可比。
一个名字，五种任务
「蛋白质设计」听起来是一个问题，实际上至少是三件事：给定序列预测它怎么折叠，是有标准答案的预测问题；生成一条能折叠成目标形状、或带目标功能的序列，是在天文级空间里搜索；而在一个已经很强的生成器之上，把它推向某个可测量的属性，是控制问题。本页对比的五篇论文各自只占住其中一环，网上大多数「哪个蛋白质 AI 最强」的争论，根源都是把它们当成同一张榜单来排名。
所以下表的数字单位不同、基准不同、基线也不同。本页不做一到五的排名，而是把每个模型映射到它被造出来解决的任务，引用每篇论文真正报告了的数字，并标出哪些行连数字都只是「同任务、同基线」意义上的对比。
五个模型各用一段话说清
AlphaFold 3 本质是结构预测器，不是生成式设计器。你把一个混合体系（蛋白链、DNA、RNA、小分子、离子、修饰残基）交给它，它输出整个复合物的三维结构，核心是一个直接生成原子坐标的扩散网络。它的价值在广度：一个模型覆盖了以前需要五六个专用工具才能处理的相互作用类型。
ESM3 是生成器。它把序列、结构、功能表示成三条协同的 token 轨道，你可以用一个结构 motif 或功能约束作为提示，让它补全序列。它的标志性结果是一个荧光蛋白：与已知最近荧光蛋白的序列一致性只有 58%，作者估计这相当于五亿年以上的演化距离，而且这个蛋白被合成出来、经验证确实发光。
ProGen2 也是生成器，但它回答的问题是规模与数据，而不是可控提示。模型最大 6.4B 参数，训练数据来自超过十亿条蛋白序列，横跨基因组、宏基因组和免疫组库数据库。论文声称在刻画演化序列分布、生成全新可行序列、以及不经微调直接预测蛋白适应度三个方向上都达到当时最优，并且开放了模型和代码。
DynamicMPNN 是逆折叠模型：输入骨架几何，输出氨基酸序列。它的出发点是真实蛋白会在多个构象之间切换，所以它在构象系综上联合训练，而不是先把单状态预测事后拼起来。训练集是 46,033 个构象对，覆盖 75% 的 CATH 超家族；评测时用 AlphaFold 3 检验它设计的序列能否折叠回目标状态。
Feynman-Kac 引导 连设计器都不是，它是架在 RFdiffusion 之上的引导层。它用 ProteinMPNN 的序列恢复率加结构弛豫构造引导势能，在去噪过程中按用户定义的奖励重采样轨迹，报告结合剂可设计性（binder designability）提升了 89.5%，而且奖励可以是不可微的目标。
关键数字
| 模型 | 输入到输出 | 规模与训练数据 | 标志性数字 | 基线与设置 | 能和其他行互比吗 |
|---|---|---|---|---|---|
| AlphaFold 3 | 混合生物分子体系到三维复合物结构 | 直接在原子坐标上做扩散，无配体专用骨架 | 不告诉结合口袋仍胜过经典对接；抗体-抗原上胜过 AF-Multimer v2.3 | 对接工具、核酸专用预测器、DeepMind 前代系统 | 不能：这是预测不是生成 |
| ESM3 | 序列、结构、功能三条轨道上的提示到序列 | 1.4B、7B、98B 三个参数规模 | 荧光蛋白与最近已知蛋白仅 58% 一致，估计相当于 5 亿年以上演化距离 | 单个生成蛋白，湿实验验证发光 | 勉强算：同为生成，但只验证了 1 个功能 |
| ProGen2 | 序列到序列 | 最大 6.4B 参数；十亿级以上序列，来自基因组、宏基因组、免疫组库 | 三个方向声称当时最优：演化分布、全新可行序列、零样本适应度 | 各篇论文自己的基准与前代蛋白语言模型 | 不能：三项声明对应三套评测 |
| DynamicMPNN | 构象系综到序列 | 46,033 个构象对，覆盖 75% 的 CATH 超家族 | 相比 ProteinMPNN，decoy 归一化 RMSD 最高好 25%，序列恢复率高 12% | ProteinMPNN，多状态基准，用 AlphaFold 3 评测 | 逆折叠内部可比，仅限多状态场景 |
| Feynman-Kac 引导 | RFdiffusion 轨迹加奖励到被引导的设计 | 引导势能来自 ProteinMPNN 与结构弛豫 | 结合剂可设计性提升 89.5% | 未引导的 RFdiffusion；预测界面能量同步改善 | 不能：这是控制方法，不是设计器 |
这张表刻意少做了一件事：没有任何一列让两个模型共享同一个基准和指标，所以从这些行里算不出排名。三行有基线的定量结果（DynamicMPNN 对 ProteinMPNN、Feynman-Kac 对未引导 RFdiffusion、ESM3 那一个被验证的蛋白）各自只在自家协议内成立，请把它们读成「这篇论文、这个设置」，而不是模型的通用属性。
两点提醒。AlphaFold 3 的标志性结论本来就是定性的：一篇论文的价值在于一个系统跨多种相互作用类型击败专用工具，它刻意不给单一的锦标分数。ESM3 的 58% 是那一个设计蛋白到最近天然蛋白的距离，不是成功率。两者都很容易被误读成榜单数字，也都不是。
怎么选
- 手里有序列，要结构或复合物： 用 AlphaFold 3，不想自己跑就用 AlphaFold Server。记住它输出的是静态最可能构象，不给结合自由能或动力学，且完整权重没有像 AlphaFold 2 那样开放。
- 想在结构或功能约束下生成序列： 用 ESM3，三轨道提示正是它的卖点。58% 荧光蛋白说明它能跳出已知家族，但那是展示「能走多远」，不是平均成功率；荧光也只是一个功能。
- 要给变体打分排序，或不微调就批量生成： 用 ProGen2。6.4B 模型在十亿级序列上训练，目标就是零样本适应度和广覆盖的序列建模，而且带代码。零样本声明要在自己的实验体系里复验后再信。
- 目标蛋白有多个功能构象： 用 DynamicMPNN。单状态逆折叠只优化一个骨架，而生物学发生在构象切换里，这时 46,033 构象对的多状态训练才是决定性差异。
- 已经在用 RFdiffusion，想要它没有训练过的属性： 用 Feynman-Kac 引导。奖励可以是任何你能打分的量、可微与否都行，这正是它要补的缺口。
局限与存疑
最深的局限是共性的：这些数字几乎都撑不过换一家实验室的检验。可设计性比率、序列恢复率、对接精度回答的是三个不同问题，各测各的协议。从读论文走到花湿实验预算时，论文数字的作用是帮你决定先试哪个方法，而不是预测你的成功率。
可复现性在五篇之间也不均匀。ProGen2 明确开放了模型和代码。AlphaFold 3 发布时把权重收在 AlphaFold Server 后面、有用量限制，被批评拖慢了独立复现。ESM3 通过 EvolutionaryScale 的 API 提供，98B 的完整规模大多数实验室既跑不起也验不了。DynamicMPNN 和 Feynman-Kac 都架在别人的系统（ProteinMPNN、RFdiffusion、AlphaFold 3）之上，它们的结果继承那些系统自己的失效模式。
悬而未决的科学问题是评测本身。蛋白质设计没有一个共享、便宜、高通量的真值标准。ESM3 用荧光蛋白是因为那是「一个功能、一次读数」的测定；Feynman-Kac 论文里的结合剂可设计性，靠的是预测能量和可折叠性，而这些本身又是模型输出。在实验通量追上生成速度之前，这个领域里每个头条数字都带着这条替代指标链的影子，读的时候请把它放在心上的第一位。
常见问题
AlphaFold 3 算不算蛋白质设计模型？
严格说不是，它是结构预测模型，干的恰恰是设计的逆运算：你给序列（加配体、核酸等），它给三维结构。ESM3 或 RFdiffusion 这类设计器方向相反，从目标结构或属性走向序列。实践中两者经常被串起来用，DynamicMPNN 拿 AlphaFold 3 当评测器就是典型例子。
ESM3 和 ProGen2 的区别是什么？
两者都是生成序列的蛋白语言模型，但回答的问题不同。ESM3 主打可控生成：跨序列、结构、功能三条轨道做提示，招牌结果是 58% 一致性的荧光蛋白并经过湿实验验证。ProGen2 主打规模与数据：最大 6.4B 参数、十亿级序列训练，声称在演化建模与零样本适应度上达到当时最优。要「按约束引导」想 ESM3，要「适应度打分器或广覆盖序列先验」想 ProGen2。
DynamicMPNN 和 ProteinMPNN 相比结果如何？
在它自己的多状态基准上，DynamicMPNN 用 46,033 个构象对（覆盖 75% 的 CATH 超家族）训练后，报告相比 ProteinMPNN：decoy 归一化 RMSD 最高改善 25%，序列恢复率改善 12%，设计出的序列交由 AlphaFold 3 检验。适用范围要留心：这是关于「会切换多个构象的蛋白」的声明，对刚性单状态目标，这套多状态机制不会带来任何好处。
Feynman-Kac 论文里的 89.5% 是什么意思？
是给 RFdiffusion 加上该论文的 Feynman-Kac 引导势能后，结合剂可设计性的相对提升幅度，势能由 ProteinMPNN 序列恢复率与结构弛豫构造。它不是绝对可设计性比率，也不是和 ESM3 或其他生成器的对比，基线是未引导的 RFdiffusion。它真正的意义在于：奖励可以是任意目标，哪怕不可微。
这些模型里哪些是开源的？
ProGen2 明确开放了模型和代码。AlphaFold 3 没有：访问走免费的 AlphaFold Server 且有用量限制，发布时因此被批评拖慢了独立复现。ESM3 经由 EvolutionaryScale 的 API 提供，98B 完整规模并未以开放权重的形式给出。DynamicMPNN 和 Feynman-Kac 分别构建在 ProteinMPNN 和 RFdiffusion 之上，这两层各有自己的发布条款，规划管线前请先核实。